Têm alguns assuntos na Medicina que são realmente grandes e complexos. Quando temos que estudá-los, já ficamos imaginando o grande volume de páginas que estão por vir e o quanto disso tudo realmente ficará fixado em nossas mentes.

Pensando nisso, hoje nós iremos propor um esquema diferente de aprendizado! E se tudo que você precisasse saber sobre Tuberculose estivesse resumido em alguns fluxogramas de fácil leitura?

Gostou? Pois bem! É isso que iremos fazer ao longo do Post! Resumimos os grandes subtemas da Tuberculose em alguns fluxogramas bem didáticos e os traremos para vocês acompanhados, óbvio, de um texto explicativo trazendo tudo que consta ali de uma forma enxuta.

Vai ser como se alguém tivesse dando aula para você utilizando aquele fluxograma! Tudo isso para você ter um aprendizado efetivo, além de criar um lugar para uma consulta rápida e completa! Para otimizar a consulta, aqui embaixo está um índice com todas as partes que abordaremos no post!

  • Fluxograma 1: Epidemiologia e Conceitos Básicos;
  • Fluxograma 2: Fisiopatologia;
  • Fluxograma 3: Apresentação Clínica;
  • Fluxograma 4: Diagnóstico;
  • Fluxograma 5: Tratamento;
  • Fluxograma 6: Quimioprofilaxias.

Uma dica: para aproveitar melhor o conteúdo do post, recomendamos que abra o PC ou o Tablet para otimizar a leitura! E já que a onda do post é aproveitar o tempo de forma efetiva, vamos logo para o nosso conteúdo!

FLUXOGRAMA 1: EPIDEMIOLOGIA E CONCEITOS BÁSICOS

A Tuberculose é uma doença altamente prevalente no Brasil, tendo ocorrido cerca 5 mil mortes pela doença em 2013, comprovando que certamente é um assunto que merece a nossa maior atenção. No país, os dois principais agentes etiológicos responsáveis pela transmissão da doença são o Mycobacterium tuberculosis, responsável pela maioria dos casos, cuja transmissão ocorre através de inalação de partículas aerossóis; e o Mycobacterium bovis, cuja transmissão ocorre através do consumo de leite e derivados não pasteurizados oriundos de gado contaminado.

Ambos são bacilos álcool-ácido resistentes, sendo essa característica importante para a Baciloscopia, um dos métodos utilizados acompanhar a Tuberculose. São microrganismos aeróbios, e é daí que vem a necessidade por lugares com altas tensões de oxigênio, sendo os ápices dos lobos pulmonares, portanto, um bom lugar para o seu desenvolvimento.

Além de ser importante conhecer um pouco mais sobre o agente etiológico, é importante entender quais são as principais populações por ele infectadas. Nesse aspecto, há uma prevalência maior sobre indivíduos negros, imunossuprimidos, como os que são acometidos pela AIDS, por exemplo, bem como pessoas que vivem em grandes aglomerações, tais quais presidiários. Essa última se explica justamente pelo fato da transmissão do M. tuberculosis acontecer pela inalação de partículas contaminadas, sendo lugares como esses propícios para esse evento acontecer de maneira mais frequente.

Porém, é importante ressaltar que nem todos os indivíduos que são infectados desenvolvem a doença. Esse grau de conversão é muito menor: apenas 5-10% dos infectados a desenvolvem. Uma vez doentes, esses indivíduos podem ser Multibacilíferos, Paucibacilíferos ou Não Bacilíferos.

O termo Bacilífero, até que de forma intuitiva, nos diz a carga bacilar carregada por aquele indivíduo. Os Multibacilíferos são aqueles que desenvolvem a doença em sua forma pulmonar cavitária, local excelente para a multiplicação do bacilo, levando a uma intensa carga bacilar, identificada facilmente na Baciloscopia, exame feito habitualmente através do escarro, que é positiva. Com tamanha carga bacilar, eles são, sem dúvidas, os principais responsáveis pela transmissão da doença.

Os Paucibacilíferos são aqueles que estão no meio do caminho. De fato, estão doentes e apresentam a forma pulmonar da doença, mas não possuem a forma cavitária, que é a que mais predispõe para a multiplicação bacilar. Diante disso, a baciloscopia não será positiva, mas a cultura será. Portanto, transmitem a doença, mas em uma escala 10 vezes menor do que o paciente Multibacilífero.

Já os Não Bacilíferos não são portadores da forma pulmonar da doença, mas possuem formas extrapulmonares, não sendo capazes de transmití-la para outros indivíduos, já que a transmissão do bacilo se dá, principalmente, por inalação de partículas contaminadas. São habitualmente crianças e imunossupressos. Em caso de crianças, ficar especialmente atento, pois certamente há um indivíduo Multibacilífero em seu convívio que transmitiu a doença para ela.

FLUXOGRAMA 2: FISIOPATOLOGIA

Falamos no Fluxograma 1 sobre alguns conceitos básicos de epidemiologia e transmissão da doença. Vamos começar exatamente do ponto que paramos. Vimos que os indivíduos Multibacilíferos são os principais responsáveis pela transmissão da doença, e essa transmissão (no caso do M. tuberculosis, a quem daremos maior foco durante o post, dada a sua prevalência!) ocorre principalmente por contato próximo, através da fala, tosse, espirro. Não há problema em compartilhar copos ou talheres, o problema maior reside no contato com a pessoa diretamente nessas situações listadas. Importante ressaltar também que não basta um contato pontual, esse contato tem que ser frequente para que a transmissão ocorra de maneira efetiva!

Uma vez feita a transmissão do bacilo, esse adentra a via aérea do paciente, chegando até o espaço alveolar. Lá, o bacilo é fagocitado pelos macrófagos locais. Uma vez fagocitado, o bacilo não é destruído! Ele é mais esperto que os macrófagos e consegue se reproduzir intensamente dentro do seu citoplasma. Sua reprodução se dá de maneira tal, que ele consegue induzir a lise macrofágica, fazendo com que todos os bacilos sejam liberados e partam para “infectar” novos macrófagos e continuar seu ciclo de reprodução. Essa atividade intensa no espaço alveolar irá desenvolver um foco pneumônico, que nada mais é do que uma região pulmonar onde está acontecendo uma intensa atividade inflamatória. Porém, esse foco muitas vezes nem é perceptível na radiografia, fazendo com que esse momento passe desapercebido ao olhar clínico. Aos poucos, os bacilos serão naturalmente drenados para os linfonodos hilares e mediastinais, que estão próximos da região alveolar. Em crianças de 2-12 anos, a resposta imunológica nos linfonodos hilares e mediastinais pode ser exarcebada, fazendo com que ocorra o desenvolvimento da doença nesse ponto, sendo denominada de Tuberculose Primária.  Porém, habitualmente não é isso que acontece é a disseminação progride dos linfonodos para o sangue.

Essa disseminação acontece ao longo de semanas no corpo do indivíduo e, em cerca de 10 semanas, finalmente o corpo consegue desenvolver uma resposta imunológica eficaz para combater o bacilo, fazendo com que as proliferações bacilares nos focos espalhados pelo corpo sejam devidamente contidas. Porém, assim como na disseminação linfática, especialmente em crianças pode acontecer de maneira diferente, principalmente nos menores de 2 anos não vacinadas com BCG (a vacina que protege contra formas extrapulmonares de Tuberculose, que deve ser dada logo ao nascer!). Nesses indivíduos, os focos de proliferação não são contidos e evoluem com progressão da lesão, fazendo com que o foco primário continue lançando bacilos na circulação, “metastatizando” a infecção, que afeta principalmente o interstício pulmonar e as meninges, sendo essa forma da doença denominada Tuberculose Miliar (que, infelizmente, não será abordada em detalhes nesse post! Quem sabe no futuro? ;D).

Voltando ao curso natural em adultos, esse é o ponto que veremos quem de fato é mais forte, a imunidade do indivíduo ou o bacilo. Em 95% dos infectados, a imunidade consegue controlar a proliferação bacilar. Ressaltamos, entretanto, que é um CONTROLE, e não uma eliminação completa do bacilo! É literalmente como se a imunidade conseguisse prender o bacilo numa cela, cercar ele de células do sistema imune, formando o granuloma. Pode ser que uma vez que a infecção seja contida no granuloma, ela permaneça latente por toda a vida. Porém, possa ser que em um dado momento aquele foco seja reativado ou, até mesmo, que haja uma reinfecção do indivíduo, predispondo a reativação. Caso  alguma dessas duas últimas situações aconteça, estaremos diante de uma Tuberculose Pós-Primária, que é a fisiopatologia responsável pela maioria dos casos de tuberculose em adultos.

A outra possibilidade, é caso a imunidade não seja capaz de realizar o controle dos bacilos. Isso pode acontecer ou porque o indivíduo está infectado com uma grande carga bacilar, fazendo com que o sistema imune não seja suficiente para “derrotá-la”, ou porque o sistema imune do indivíduo é incompetente, como acontece nos indivíduos que estão imunossuprimidos. Com os bacilos a solta, os focos estarão em constante progressão, evoluindo para áreas inflamatórias intensamente exsudativas, podendo surgir diversos focos caseosos que viram verdadeiras cavernas no parênquima pulmonar, chegando até a luz brônquica e favorecendo a disseminação da doença. É o que chamamos de Tuberculose Primária Progressiva que, no adulto, pode possuir uma apresentação semelhante à Tuberculose Pós-Primária.

 FLUXOGRAMA 3.1: QUADRO CLÍNICO DA TUBERCULOSE PÓS-PRIMÁRIA

 Agora que já entendemos como cada apresentação de Tuberculose se instala no corpo do indivíduo, podemos entender como cada uma delas se comporta clinicamente. Começando pela Tuberculose Pós-Primária. Ela é aquela que tem início após uma fase de latência bacilar, em média por 3 anos, surgindo após uma reativação do foco ou reinfecção do indivíduo, acontecendo principalmente em indivíduos adultos, de 15-40 anos, sendo a principal apresentação responsável pela transmissão da doença.

Os pacientes com essa forma clínica de Tuberculose são habitualmente oligossintomáticos, podendo passar até mesmo desapercebida em sua fase inicial, muito porque começa, muitas vezes, apenas com uma Tosse Crônica, que pode ser desde seca até hemoptoica, não apresentando uma característica clássica. Outro sintoma característico é a febre, bem como a sudorese noturna e a perda de peso. A doença vai progredindo com a disseminação broncogênica, ou seja, se disseminando para outros lugares nos pulmões além do foco primário, e desenvolvendo cavitações, nos moldes do que explicamos na Tuberculose Primária Progressiva. Aos poucos, dada intensa destruição parenquimatosa por conta desse estado inflamatório exacerbado, o parênquima pode até mesmo fibrosar, levando a doença a patamares muito mais graves quando não devidamente tratada.

A apresentação radiológica da doença varia muito de acordo com a fase de apresentação dela. Numa fase inicial, podemos ter apenas infiltrados, dos mais diversos tipos (alvelares e intersticiais) difusos no parênquima pulmonar. Na sua fase cavitária, certamente esse é o seu achado mais característico, e com o passar da doença podemos observar uma fibrose intensa nos locais mais acometidos.

Como dissemos, caso não tratada a doença progride para complicações sérias. A destruição da arquitetura pulmonar predispõe a formação de bronquiectasias – alargamento ou distorção irreversível dos brônquios – que predispõem a infecção e acúmulo de secreção. Outra complicação é a Bola Fúngica, que nada mais é do que um aglomerado de proliferação fúngica que se deu por conta do ambiente propício para isso nas cavidades com paredes fibrosadas. Com um parênquima intensamente doente e fibrosado, naturalmente as repercussões do lado direito do coração começam a aparecer, desencadeando a Cor Pulmonale.

FLUXOGRAMA 3.1: QUADRO CLÍNICO DA TUBERCULOSE PRIMÁRIA

 A outra forma de apresentação da doença é a Tuberculose Primária!  Um aspecto conceitual muito importante de frisarmos é a sua diferença com a Tuberculose Primária Progressiva! A Tuberculose Primária é um aspecto mais brando da doença, que acomete principalmente crianças, sendo autolimitada (aquela que tava na caixa preta no Fluxograma 2, lembra? Isso! Aquela mesmo, na disseminação linfática!). Já a Primária Progressiva acontece principalmente em imunossupressos adultos, cujo quadro pode ser muito similar a uma Pós-Primária! Estamos entendidos com os nomes? Sem confusões?

Então vamos progredir no fluxograma! Como estávamos dizendo, essa forma da doença acontece no momento da disseminação linfática, onde a resposta das crianças pode ser mais exarcebada, levado a uma adenopatia hilar e mediastinal. O quadro pode ser brando e passar desapercebido como se fosse uma “gripe prolongada”, durando cerca de 14-21 dias, cursando com febre baixa e tosse seca. O que veremos na Radiografia de Tórax é justamente a adenopatia hilar, que normalmente está ao nível do Lobo Médio associada com uma área de infiltrado, que é como se fosse um “granuloma”, chamado de Nódulo de Ghon. Quando os dois achados estão associados, é o que chamamos de Complexo de Ranke, sendo altamente sugestivos do quadro.

Como dito anteriormente, é uma doença habitualmente autolimitada, não evoluindo com complicações na maioria das vezes. Em alguns casos, porém, pode trazer complicações que são bem tranquilas de entender! Se um dos linfonodos estiver bem aumentado causando compressão brônquica, podemos ter uma atelectasia – retração do parênquima por conta de uma obstrução total ou parcial de um brônquio. Caso haja a ruptura de algum linfonodo infectado para o brônquio podemos ter Pneumonia Tuberculosa, e como falamos durante a explicação do Fluxograma 2, durante a disseminação hematogênicas, crianças menores que 2 anos e não vacinadas com BCG podem desenvolver Tuberculose Miliar.

 FLUXOGRAMA 4: DIAGNÓSTICO

Antes de começarmos a falar sobre diagnóstico, precisamos tratar alguns conceitos básicos. Os primeiros conceitos a serem estabelecidos são os de Caso Novo e Retratamento, que vão definir qual será o fluxograma diagnóstico a ser seguido. O conceito de Caso Novo é aquele paciente que nunca fez nenhum tratamento para Tuberculose, ou o fez por um tempo inferior a 30 dias. Retratamento serão aqueles pacientes de recidiva após um tratamento completo, ou aqueles que reingressaram no tratamento após algum abandono, mas o fizeram por mais do que 30 dias. Os principais exames que farão parte desse fluxograma diagnóstico são o TRM (Teste Rápido Molecular) a Baciloscopia, e a Cultura + TSA (Teste de Sensibilidade à Antimicrobianos).

Vamos começar entendendo como faremos um possível diagnóstico de um Caso Novo. Tendo o exame disponível, o primeiro exame a ser solicitado para casos novos é o TRM. Caso haja a identificação do microrganismo, devemos ver se há ou não resistência à Rifampicina, que é um teste também identificado no exame. Se não houver resistência à Rifampicina, devemos começar a tratar de cara com o esquema básico e solicitar cultura e TSA. Se tiver alguma resistência à Rifampicina, devemos também solicitar a cultura e o TSA porém, como não poderemos realizar o esquema básico, é importante referenciar para o sistema terciário da atenção para realizar os procedimentos adequados. Caso o TRM dê negativo, teremos que avaliar se o paciente está apresentando sintomas ou não. Se ele tiver sem sintomas, show de bola! Tuberculosa descartada! Se ele tiver com sintomas, solicita a cultura com o TSA e pede outros exames, como a Radiografia de Tórax para analisar outras condições possíveis!

Em casos de retratamento, em que o indivíduo já possuiu alguma história de tuberculose, o TRM deixa de ser o exame da linha de frente sozinho, visto que ele provavelmente dará positivo, já que mesmo não mais em atividade, o DNA do M. tuberculosis seria identificado. Adicionamos, então, a Baciloscopia, que trará informações sobre uma infecção ativa, sendo mais útil nesses casos. Além dela, percebam que solicitamos a cultura e o TSA já de cara, visto que é muito provável que ele de fato tenha a infecção, fazendo com que economizemos tempo. Entendido isso, vamos avançar no fluxograma.

Caso a Baciloscopia venha positiva, partimos para avaliar o TRM. Ele vindo positivo, teremos que analisar a presença ou não de resistência e seguir o mesmo protocolo visto nas situações de Caso Novo. Caso venha negativo, procederemos da mesma forma, visto que é um caso de Tuberculose Provável, uma vez que a Baciloscopia foi positiva. Porque Tuberculose Provável? É importante lembrar que o TRM só detecta o DNA do M. tuberculosis, e a baciloscopia detecta a presença de bacilos álcool-ácido-resistentes, sejam eles M. tuberculosis ou bovis! Então iniciaremos o esquema básico e esperaremos a cultura e o TSA.

Se a Baciloscopia negativa, partimos para avaliar o TRM. Se ele estiver positivo, temos que esperar a cultura e o TSA e não inciaremos o esquema básico, visto que pode ser aquela situação em que o paciente possui o M. turberculosis, mas não tem infecção ativa! Se o TRM vier negativo também, só continuaremos a investigação se o paciente apresentar sintomas. Caso contrário, apenas aguardaremos o resultado da cultura e do TSA.

Ao longo dessa etapa sempre falamos de proceder a investigação, partir para outros exames… E que exames seriam esses? Listamos alguns aqui abaixo com as suas respectivas importâncias!

FLUXOGRAMA 5: TRATAMENTO

No fluxograma anterior, falamos um pouco sobre esquema básico, Rifampicina… Ficou perdido em relação a isso? Calma! Esse é o momento de esclarecermos tudo relativo a tratamento!

Então, o paciente teve um diagnóstico de Tuberculose e tem indicação de começar o esquema básico. A primeira coisa que precisamos saber sobre isso é que o tratamento da Tuberculose é Diretamente Observado. Ou seja, isso significa que o paciente deve, idealmente, ir todos os dias ao posto receber medicação. Caso isso não seja possível, há uma quantidade mínima aceitável, que seria o equivalente a 24 doses presenciais nos primeiros dois meses, que é o que chamamos de Fase Intensiva, e 48 doses presenciais nos meses subsequentes, que é o que chamamos de Fase de Manutenção. Todos os esquemas de tratamento que veremos no fluxograma seguem essa divisão em fases.

A nossa primeira escolha no tratamento vai ser em relação ao Esquema Básico e ao Esquema Especial. A grande maioria dos pacientes seguirá o esquema básico de tratamento. O Esquema Especial é para pacientes que possuem TB extrapulmonar, mais especificamente Meningoencefalite. Importante ressaltar que pacientes grávidas (temos um post sobre sangramento do primeiro trimestre!), hepatopatas (para saber mais, leia o post de exames hepáticos!), nefropatas (já deu uma olhada nos nossos posts sobre as síndromes nefrítica e nefrótica?) e HIV+ necessitam de um olhar mais cuidadoso em relação às suas condições, havendo fluxogramas distintos para o seu tratamento. É importante ressaltar que todos os medicamentos utilizados no tratamento para a tuberculose podem cursar com hepatotoxicidade. Caso isso se reflita em um aumento em 5 vezes das transaminases sem sintomas hepáticos, ou em 3 vezes com sintomas, tudo deve ser interrompido para que as drogas sejam reintroduzidas aos poucos, verificando qual foi a responsável por essa condição.

Vamos partir para o esquema básico. A duração do Esquema Básico é de 6 meses de tratamento, divididos em 2 meses de Fase Intensiva e 4 meses de Fase de Manutenção. Para maiores de 10 anos, a Fase Intensiva deve ser feita com quatro medicamentos. São eles: Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Etambutol (RIPE). Na Fase de Manutenção, devemos manter apenas a Rifampicina e a Isoniazida. Nos menores de 10 anos, a única mudança é que não incluiremos o Etambutol na Fase Intensiva, visto que este pode cursar com Neurite Óptica, sintoma que a criança não consegue discernir se de fato o está sentindo.

No Esquema Especial, a única diferença para o Esquema Básico se dá em relação ao tempo de duração da Fase de Manutenção, que dura 3 meses a mais, durando 7 meses, fazendo com que o tratamento todo se estenda por 9 meses.

Os medicamentos utilizados no tratamento da Tuberculose costumam cursar com diversos efeitos adversos já descritos. Eles foram divididos em efeitos adversos menores (aqueles de menor gravidade) e maiores (aqueles de maior gravidade). Nos efeitos menores, é como se fosse um tratamento sintomático da queixa. Sentiu, tratou ela especificamente. Não mexe no esquema de tratamento!  Já nos efeitos maiores, teremos que interromper a droga causadora da sintomatologia. Interrompendo alguma, isso trará repercussões, de alguma maneira, e em algum grau, para o esquema de tratamento geral.

Caso seja a Rifampicina a retirada, adicionamos a Estreptomicina na Fase Intensiva, e o Etambutol na Fase de Manutenção. Sem a Rifampicina, a Fase de Manutenção é ampliada para 12 meses.

Caso seja a Isoniazida a retirada, adicionamos a Estreptomicina na Fase Intensiva, e o Etambutol na Fase de Manutenção. Sem a Isoniazida, a Fase de Manutenção é ampliada para 7 meses.

Caso seja a Pirazinamida ou o Etambutol os retirados, mantemos os mesmos esquemas com a mesma duração apenas com os 3 medicamentos restantes.

FLUXOGRAMA 6: QUIMIOPROFILAXIAS

 Por fim, é importante ressaltar que não só os que possuem algum diagnóstico de Tuberculose devem ser tratados! Como é uma doença muito dependente de contato domiciliar para a transmissão, podemos intervir para evitar o desenvolvimento da doença! É justamente nesse ponto que entram as Quimioprofilaxias!

Começando pela Quimioprofilaxia Primária, que é aquela que realizamos com os recém-nascidos que estão em contato com algum paciente infectado e que ainda não foram submetidos à vacina BCG. Só de ter tido esse contato, eles já possuem indicação para 3 meses de Isoniazida. Após esses 3 meses, deve ser realizado o PPD, também conhecido como a Prova Tuberculínica  (PT), que nada mais é do que uma fração proteica que contém os principais antígenos do M. tuberculosis. Se injetarmos essa substância em pessoas infectadas (não doentes!) pelo bacilo, surgirá uma pápula endurecida cujo tamanho deve ser medido. Em geral, um PPD maior do que 5mm indica um PPD reator. No caso da Quimioprofilaxia Primária, caso o PPD esteja maior do que 5mm após 3 meses de Isoniazida, devemos fazer mais 3 meses de medicação. Caso esteja menor do que 5mm, liberar para a vacinação do BCG. Importante falar quem caso a mãe que seja o contato da criança, ela pode amamentar a criança, contanto que esteja em tratamento e utilizando a máscara N95.

Já na Quimioprofilaxia Secundária, serão avaliados aqueles indivíduos expostos pacientes contaminados, ou então aqueles que estiverem em grupos considerados de risco (presidiários, moradores de rua, HIV+ e etc.). Caso eles estejam sintomáticos, devemos prosseguir a investigação diagnóstica típica observada no Fluxograma 5. Caso estejam assintomáticos, devemos observar se são maiores ou não do que 10 anos.

Nos maiores que 10 anos, devemos realizar apenas o PPD como exame inicial. Se for menor do que 5mm, indica PPD não reator, devendo apenas ser repetido em 8 semanas como precaução. Caso maior do que 5mm, devemos prosseguir com uma Radiografia de Tórax. Caso a Radiografia venha normal, devemos realizar Isoniazida por 6 meses! Caso alterado, prosseguir com a investigação diagnóstica e o tratamento típico para Tuberculose.

Nos menores do que 10 anos, já solicitamos a Radiografia de Tórax e o PPD na primeira instância. Caso a Radiografia venha alterada, mesmo raciocínio!  Segue para investigação e tratamento específicos! Caso venha normal, vamos nos atentar para o PPD. Se vier menor do que 5mm, tranquilidade! Só repetir em 8 semanas por precaução. Caso não seja menor do que 5mm, é importante ver há quanto tempo aquela criança tomou a vacina BCG. Se foi há menos de 2 anos, toleraremos um BCG de até 10mm, por conta do tempo! Se for há mais de 2 anos, mais do que 5 continua sendo reator. Então nesses casos (PPD > 5mm que tomaram a vacina há mais de 2 anos e PPD > 10mm para os que tomaram há menos de 2 anos) devemos tratar com Isoniazida por 6 meses.

E AÍ, O QUE ACHOU?

E não é que foi rápido? Esperamos que a leitura tenha sido efetiva como prometido, e que você tenha saído do post seguro dos seus conhecimentos acerca dessa tão importante doença! Se quiser testar, só responder o quiz abaixo! E claro, não esquece de compartilhar com seus amigos e dizer o que achou desse modelo de fluxogramas nos nossos comentários!

Obrigado pela leitura e até a próxima!

REFERÊNCIAS

  1. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil. Brasília/DF, 2011;
  2. Lopes, AC et al. Tratado de Clínica Médica. 2ª Edição. São Paulo: Roca 2009;
  3. Longo, DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18ª Ed. New York, 2012;
  4. Goldman, L; Shafer, Al. Goldman’s Cecil Medicine. 24ª Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.