Seu Francisco tem 55 anos, possui IMC de 31kg/m² e vem se consultar pela primeira vez, mas está tranquilo porque não tem nenhuma queixa, tendo certeza de que está saudável.

Dona Ana tem 35 anos e te procura muito assustada, porque numa feira de saúde descobriu que sua glicemia estava em 205mg/dL, ouvindo falar que estava muito alto.

Dona Fernanda, de 46, é muito preocupada com a saúde e diz estar sentindo mais sede, além de notar aumento da frequência urinária.

André, que acabou de completar 21, disse que sua mãe é diabética desde nova e quer saber se ele irá pelo mesmo caminho, ou como pode agir para evitar.

A Diabetes Mellitus (DM) pode se apresentar de diversas formas a depender do indivíduo, do seu estilo de vida, fatores genéticos e ambientais. O que você não pode deixar de saber é como e quem rastrear, como prevenir, diagnosticar e conduzir adequadamente essa doença em seus pacientes.

Estima-se que existam hoje no Brasil mais de 12 milhões de diabéticos, e a previsão é que em 2035 esse número alcance 19,2 milhões. Vive-se uma epidemia da doença em todo o mundo, especialmente nos países em desenvolvimento, e atribui-se esse fenômeno principalmente aos hábitos de vida da modernidade.

Se não for devidamente acompanhada, essa doença, que inicialmente é silenciosa, pode levar a complicações graves e até à morte. Frequentemente, inclusive, ela só é identificada quando atinge estágios avançados – o que dificulta o seu controle e, quando se torna letal, pode ainda ficar de fora dos atestados de óbito por notificarem apenas seus agravos finais, como o AVC.

Sendo uma das principais patologias crônicas na atenção básica do Brasil, juntamente com Hipertensão e Dislipidemia, você certamente terá que lidar bastante com a DM e saber manejá-la adequadamente, afinal, a qualidade de vida e a saúde dos seus pacientes estão em suas mãos.

Mas calma! Apesar de muitas vezes o entendimento dessa patologia parecer complexo, o intuito deste post é justamente fazer com que você aprenda de maneira objetiva e simples o essencial no que diz respeito a:

  • Conceito;
  • Fisiopatologia;
  • Rastreio;
  • Diagnóstico;
  • Tratamento;
  • Acompanhamento.

Está disposto a aprender? Então vamos nessa!

Conceito


Por conceito, a Diabetes Mellitus é tida como:

“Grupo de doenças do metabolismo intermediário, caracterizada pela ocorrência de hiperglicemia crônica.”

Antes de detalharmos esse conceito, no entanto, é necessário que estabeleçamos algumas diferenças que frequentemente causam confusão.

O termo Diabetes tem origem do latim e quer dizer sifão: Simplificadamente, aquele cano que fica sob a pia, por onde a água desce. Ele foi incialmente usado para caracterizar doenças que causavam poliúria (aumento do volume urinário), pois o paciente ficava “perdendo muita água”, como um sifão.

Posteriormente, no entanto, identificaram que havia nessa classificação duas doenças completamente diferentes, a Diabetes Insipidus, caracterizada pela deficiência do hormônio antidiurético, que recebe esse nome porque a perda urinária é “sem doce”, e a Diabetes Mellitus que, devido à fisiopatologia relacionada ao aumento dos níveis séricos de glicose, leva à perda urinária “adocicada”.

Essas duas doenças nada têm a ver uma com a outra além do seu primeiro nome, e nesse post falaremos apenas sobre a Diabetes Mellitus, que pode ainda ser dividida em quatro principais subgrupos.

  • Diabetes Mellitus Tipo 1: Doença caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas – responsáveis principalmente pela produção da Insulina. Pode ainda ser dividida em autoimune (grande maioria) ou idiopática (quando não sabemos a causa).
  • Diabetes Mellitus Tipo 2: Representa mais de 90% dos casos, sendo caracterizada por defeitos na ação e secreção da insulina, e na regulação da produção hepática de glicose.
  • Diabetes Mellitus Gestacional.
  • Outros tipos específicos de Diabetes Mellitus: Grupo de causas identificáveis, porém menos frequentes, incluindo por exemplo alterações genéticas e doenças do pâncreas.

 

Fisiopatologia Breve


Não vamos nos ater tanto aos detalhes fisiopatológicos dessa doença, pois queremos que o entendimento desse processo seja objetivo e gradual. Dessa forma, dividiremos a fisiopatologia em algumas partes, e voltaremos a abordá-la quando formos falar da terapia medicamentosa. Mas vamos ao que interessa!

Imagem 01. Fisiologia da Insulina em Indivíduos Não Diabéticos

Quando o corpo identifica níveis elevados de glicemia (e isso ocorre principalmente após as refeições, pois há absorção dos nutrientes ingeridos), ocorre o estímulo para liberação da Insulina pelas Células Beta Pancreáticas. Inicialmente ocorre a liberação do hormônio armazenado e, logo em seguida, do que está sendo recém sintetizado. O objetivo principal desse hormônio é fazer com que a glicose vá para o meio intracelular dos diversos tecidos, onde ocorrerá glicólise para geração de energia (principalmente em miócitos e hepatócitos) e o que sobra é utilizado na formação de glicogênio hepático, mecanismo de armazenamento energético.

Esse sistema levará à formação de macromoléculas, como carboidratos, proteínas e lipídios, e por esse motivo dizemos que a insulina é um hormônio anabólico.

Imagem 02. Fisiologia do Glucagon em Indivíduos Não Diabéticos

Já o glucagon, hormônio contrarregulador da insulina, é produzido pelas Células Alfa Pancreáticas e possui o efeito oposto, sendo catabólico (juntamente com outras substâncias). A partir do momento em que o corpo detecta baixos níveis glicêmicos, sua produção e liberação são estimuladas. Nesse estado (fisiologicamente em jejum prolongado), estimula-se o uso das reservas hepáticas de glicogênio (glicogenólise) e posteriormente a síntese de glicose (gliconeogênese) através de moléculas não glicídicas, como o lactato dos músculos. Ocorre lipólise, e os ácidos graxos passam a ser substrato energético para a maior parte do corpo. Se esse mecanismo ocorre em excesso, acontece a cetogênese através dos hepatócitos.

Essencialmente, precisamos entender que a Diabetes Mellitus tipo 2 ocorre quando, por fatores genéticos (forte componente) ou ambientais, temos um déficit no funcionamento habitual da insulina, seja ele advindo do aumento da resistência a esse hormônio ou pela diminuição da sua produção. O que se sabe hoje é que o mecanismo principal na DM2 tende a ser o aumento da resistência insulínica. Entretanto, com os tecidos mais resistentes, as Células Beta Pancreáticas começam a ter que produzir mais hormônio e aos poucos vão sendo levadas à exaustão.

Dessa forma, todos os caminhos podem levar ao déficit de produção insulínica, em algum momento.

Essa resistência insulínica incialmente irá conseguir ser plenamente compensada pela maior produção através das células beta, o que normaliza os níveis glicêmicos e mascara a doença. Devido a isso, é comum que diagnostiquemos a DM2 em pacientes cujas células beta já perderam 50% da sua capacidade de produção e a doença será mais difícil de controlar. É por isso que em pacientes com risco maior, como parentes de primeiro grau portadores da doença, podemos realizar o exame HOMA-IR, que é capaz de medir a resistência insulínica em progressão, tomando medidas que impeçam o estabelecimento da doença.

Se as células estão recebendo menos glicose, o organismo interpreta como um estado de hipoglicemia e as células alfa do pâncreas são estimuladas a produzir glucagon, que atuará de forma semelhante à descrita acima.

Imagem 03. Fisiopatologia Resumida da Diabetes Mellitus Tipo 2

Resumidamente, o que temos no paciente diabético é:

  • Aumento da secreção de Glucagon, pois o organismo interpreta um falso estado de Jejum.
  • Diminuição posterior da secreção de insulina, pois à medida em que se estimula as células alfa, inibe-se as células beta.
  • Aumento da geração de glicose hepática (Gliconeogênese), para compensar essa “hipoglicemia” percebida.
  • Diminuição cada vez maior da captação de glicose circulante, levando a elevados níveis de glicemia.
  • Diminuição do efeito Incretina, que consiste na secreção de insulina dependente da ingestão de glicose (abordaremos melhor esse mecanismo mais à frente).
  • Aumento da lipólise como fonte de energia, uma vez que a glicólise está prejudicada.
  • Aumento da recaptação da glicose nos néfrons, também devido à falsa percepção de hipoglicemia.

A velocidade de progressão da doença vai depender da compensação obtida dos níveis glicêmicos, através da terapia apropriada (farmacológica e não farmacológica) introduzida o mais cedo possível. Os portadores da DM2 que não conseguem segurar essa progressão, aos poucos alcançam a falência total das células beta, e assim se tornam semelhantes aos portadores de DM1.

Por falar neles, o que acontece na Diabetes Mellitus Tipo 1 é uma destruição (quase sempre autoimune) das células beta do paciente. Dessa forma, independente da característica da progressão, rapidamente o indivíduo apresenta deficiência total na produção de insulina, sendo necessária a administração exógena para que sua glicose possa ser aproveitada.

Em estágios avançados de um ou outro tipo, quando não se administra insulina exógena nem medicações que auxiliem a contornar a situação, a glicose passa a servir quase que exclusivamente aos neurônios. Mas por que isso acontece? Isso se deve ao fato de que os neurônios não precisam da insulina para receber glicose. Portanto, continuam a funcionar normalmente sem esse hormônio. O problema é que isso os torna especialmente sensíveis tanto à hiper quanto à hipoglicemia, fazendo com que as manifestações neurológicas sejam as primeiras a aparecer em quadros de descompensação aguda.

Uma observação importante é que o principal fator de risco para a DM2 é a obesidade, especialmente a central. Isso ocorre porque a gordura abdominal (visceral) gera citocinas inflamatórias e estão muito mais relacionadas à resistência insulínica, enquanto que a gordura subcutânea, mais periférica, por vezes pode até ser benéfica ao paciente. Por falar nisso…

Fatores de Risco


Temos diversos fatores de risco associados ao surgimento da Diabetes Mellitus. Dentre eles, podemos citar alguns e dividí-los em grupos específicos para facilitar o aprendizado. Se esforce para memorizá-los, pois são muito importantes para o rastreio:

Não Modificáveis

  • Não Caucasianos e Não Asiáticos;
  • Idade ≥ 45 anos;
  • Parentes de 1º Grau Portadores de DM;

Modificáveis

  • IMC ≥ 25kg/m²;
  • Obesidade Central;
  • Sedentarismo;

Relacionados à Gestação

  • Mulheres que tiveram Diabetes Gestacional;
  • Nascidos com mais de 4kg;

Relacionados a Outras Doenças

  • Hipertensos;
  • Portadores de Doença Cardiovascular Manifesta;
  • Portadoras de Síndrome dos Ovários Policísticos;
  • HDL<35 ou TG>250.

Relacionados à Deficiência Insulínica em Progressão

  • Acantose Nigricans (principal manifestação precoce da resistência insulínica);
  • Pré-Diabéticos;

Quadro Clínico, Rastreamento e Diagnóstico


A maioria dos diagnósticos é dada sem que os pacientes apresentem qualquer sintoma da doença, pois em estágios iniciais ela tende a ser silenciosa. Quando mais avançada, no entanto, existem quatro sintomas clássicos que podem aparecer, que você se lembrará como os 4 Ps:

  • Poliúria (aumento do volume urinário);

  • Polidipsia (aumento da sede);

  • Polifagia (aumento da fome);

  • Perda ponderal inexplicada.

O mecanismo básico da ocorrência deles é a hiperglicemia, pois a glicose será mais excretada na urina, o que aumenta a liberação de água, levando à poliúria, e essa perda líquida excessiva leva ao aumento da sede. O aumento da fome ocorre porque o organismo interpreta a falta de glicose como baixa ingesta de carboidratos, levando assim à polifagia. Se a glicose intracelular está baixa, reduz-se a formação de ácidos graxos, e esses passam a ser utilizados como substrato energético, levando à perda ponderal, além do constante estímulo à liberação do glucagon, hormônio catabólico.

Mas se são poucos os que apresentam esses sintomas, quem devemos rastrear, quando assintomáticos?

Simples!

Como a DM2 é mais comum em idades avançadas, devemos rastreá-la em todos os pacientes com mais de 45 anos.

Além desses grupos, como foi dito anteriormente, a obesidade é o principal fator de risco para a doença. Por conta disso, devemos rastrear todos os pacientes com IMC ≥ 25 (sobrepeso) desde que apresentem pelo menos mais um fator de risco citado anteriormente, como resume a imagem abaixo:

Imagem 04. Rastreio da Diabetes Mellitus Tipo 2

Mas que exames realizar? Como diagnosticar?

Vamos por partes!

Se o seu paciente é daqueles que apresentam os quatro sintomas clássicos, ele está no único grupo que pode ser diagnosticado através da Glicemia Casual (aquela colhida em qualquer momento através do glicosímetro), desde que apresente valores acima de 200mg/dl.

Para os demais, podemos lançar mão de qualquer um dos três principais exames da Diabetes Mellitus: A Glicemia em Jejum, o Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) e a Hemoglobina Glicada (HbA1c).

A Glicemia em Jejum é a medição dos níveis séricos de glicose em jejum. O ideal é possuir valores inferiores a 100mg/dl. Quando encontramos valores entre 100 e 125mg/dl, estamos lidando com uma glicemia em jejum alterada, que pode ser um indicativo de pré-diabetes, como falaremos mais adiante. Por último, valores acima de 126mg/dl já são tidos como altos, sendo sugestivos de diabetes.

O Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG/TTGO) 75g consiste em medir a glicemia do paciente após administrar 75g de glicose por via oral e aguardar algumas horas (consideramos principalmente o valor encontrado após 2h). O ideal é que essa glicemia se mantenha abaixo de 140mg/dl. Valores entre 140 e 199mg/dl sugerem tolerância à glicose diminuída e acima de 200mg/dl, sugerem Diabetes.

A dosagem da Hemoglobina Glicada (HbA1c), por sua vez, consiste num teste muito importante para o acompanhamento do paciente. Enquanto os anteriores avaliam os níveis imediatos de glicemia, essa hemoglobina reflete uma média do controle glicêmico do paciente nos últimos 2-4 meses. Isso ocorre porque a glicose circulante tende a realizar certa ligação à hemoglobina, tornando-a glicada, sendo esse processo mais ou menos frequente de acordo com os níveis séricos. O tempo que ele traduz é justamente o tempo de vida médio das hemácias! Pacientes com controle ideal devem possuir valores abaixo de 5,7%. Valores entre 5,7 e 6,4% sugerem pré-diabetes e, assim como nos demais, valores acima de >6,5% sugerem diabetes.

Você não deve se esquecer dos valores abaixo!

Tabela 01. Valores de Referência de Exames de Rastreio da DM.

Mas qual solicitar? Basta um resultado?!

Em tese podemos solicitar qualquer um dos três, pois possuem igual valor diagnóstico. Entretanto, como a Glicemia em Jejum é um exame mais fácil e mais barato de ser realizado, geralmente é o exame de escolha. Mas atenção!

Para diagnosticarmos a Diabetes Mellitus sem os sintomas clássicos, são necessários dois resultados diferentes de exames, podendo ser dois do mesmo ou um de cada tipo.

O mesmo é válido para o diagnóstico da pré-diabetes, caso encontremos os valores intermediários que citamos anteriormente. Nesses casos, no entanto, o ideal é que o segundo exame seja o TOTG, pois só com ele poderemos avaliar a resposta do paciente à glicose ingerida, o que nos diz mais sobre a capacidade de secreção e funcionamento insulínico, discriminando a glicemia em jejum alterada da tolerância diminuída à glicose oral.

Mas e se você pedir dois diferentes, um vier alterado e um vier normal, o que você faz? Peça ao paciente para repetir o exame alterado e, caso venha novamente com os mesmos valores, pode fechar o diagnóstico.

Aprendeu?! Segue o resumo!

Imagem 05. Como Diagnosticar a DM2

Caso o rastreio indique que o seu paciente não está diabético nem pré-diabético, basta repetí-los a cada três anos, ou menos em casos de risco elevado!

Metas e Acompanhamento


Após o diagnóstico, você deve sempre acompanhar os níveis glicêmicos do seu paciente, para medir a eficácia do tratamento atual. Para isso, dois exames são essenciais no acompanhamento, a Glicemia em Jejum, para termos ideia do estado atual do paciente e a Hemoglobina Glicada, para podermos avaliar a efetividade a longo prazo.

Para entender melhor a necessidade desses dois exames, podemos fazer uma analogia: Imagine que a Glicemia em Jejum funciona com o Saldo da sua conta corrente, mostrando o que temos nesse momento. Já a Hemoglobina Glicada funcionará como um extrato, mostrando as alterações dos últimos 2-4 meses!

A recomendação é que solicite-se a HbA1c pelo menos duas vezes ao ano, em pacientes estáveis e quatro vezes ao ano quando estamos alterando as medicações. O TOTG não deve ser solicitando no acompanhamento. Porém, em casos especiais em que o controle não está sendo alcançado, podemos solicitar a aferição da glicemia pós-prandial através do glicosímetro, e por isso também temos valores de referência para tal. Em suma, segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes, o nosso objetivo é alcançar:

Tabela 02. Metas Terapêuticas em Diabéticos

Quando falamos em valores toleráveis, estamos nos referindo a dois pontos-chave que você deve ter atenção:

O primeiro é que cada medicação é capaz de reduzir uma certa quantidade desses valores, mas algumas estão associados a um risco de hipoglicemia maior, ou outros efeitos adversos importantes. Dessa forma, o risco-benefício pode não valer a pena e aceita-se valores ligeiramente superiores.

O segundo é que pacientes idosos têm um risco maior de apresentarem hipoglicemia e consequências importantes dessa condição. São nesses grupos que tendemos a flexibilizar um pouco mais, podendo tolerar uma Glicada de até 8,5%. Mas cada caso deve ser avaliado individualmente!

Pronto, agora que você já é um estudante capaz de identificar, rastrear e diagnosticar a Diabetes Mellitus, o que faremos com o paciente que entra nesses critérios? Vamos tratar!

Tratamento Não Farmacológico


Indicada sem exceções a todos os pacientes diabéticos e pré-diabéticos, é hora de mostrar que prestou atenção no que os pacientes relataram na sua história clínica e hábitos de vida, para conduzí-lo adequadamente. Para isso, alguns pontos são de fundamental importância:

  1. Explicar a condição atual ao paciente e mostrar a ele quais os seus fatores de risco;
  2. Orientá-lo quanto à importância de uma dieta adequada, com menor ingesta de carboidratos (principalmente os de absorção rápida) e gorduras, variedade nos alimentos, ingesta de frutas, verduras, legumes e cereais. Tente não ser tão radical de uma só vez, pois isso diminui as chances do paciente realmente seguir a reeducação alimentar. O ideal é introduzir as mudanças gradualmente. Se o seu paciente tiver possível acesso, encaminhe-o para um nutricionista, que possui maior conhecimento nessa área e certamente fará um excelente trabalho;
  3. Um objetivo extremamente importante é reduzir o IMC do paciente para 20-25, o que melhora a resistência periférica à insulina, bem como a capacidade de secreção de insulina em resposta à glicose.
  4. Cessar o tabagismo;
  5. Redução na ingesta alcoólica;
  6. Prática de exercícios físicos regularmente – fundamental para os diabéticos, auxiliando da correção da hiperglicemia, obesidade, HAS e no risco cardiovascular. O mais indicado são caminhadas de 30min/dia, 5 vezes na semana. Quanto maior a massa magra, mais fácil de perder peso, pois o músculo irá consumir energia durante o exercício;

Tenha sempre cuidado para adaptar as sugestões à realidade do paciente, pois assim você aumenta as possibilidades de adesão ao tratamento. Falando em adesão, é preciso que se acompanhe nas consultas subsequentes a assiduidade dessas práticas.

Tratamento Farmacológico


Quando a terapia não farmacológica não é suficiente para impedir a progressão da doença, podemos lançar mão dos Antidiabéticos Orais ou da Insulina Exógena. Falaremos sobre as indicações mais à frente; por enquanto, vamos entender quais são os Antidiabéticos Orais e como eles atuam.

Antes de mais nada, convém alertar que o nome das classes e dos medicamentos é pouco intuitivo e que constantemente podem confundir-se, dada a proximidade fonética de alguns. Portanto, é necessária atenção redobrada nesse momento! É a hora ideal para que você utilize aquele seu jeito especial de estudar e decorar esses nomes, para não passar batido depois. Liberte a criatividade!

Didaticamente, iremos dividí-los aqui em quatro principais grupos, de acordo com seu mecanismo de ação. Ninguém aqui está dizendo que elas são da mesma classe ou necessariamente possuem ação parecida, estamos apenas agrupando classes para facilitar o aprendizado!

Sem mais delongas, temos os Antidiabéticos que:

  • Atuam na Resistência Insulínica: Biguanidas, Glitazonas;
  • Aumentam a Secreção Independente de Insulina: Sulfonilureias e Glinidas;
  • Aumentam a Secreção de Insulina Glicose-Dependente: Análogos do GLP1, Inibidores do DPP-IV;
  • Não Relacionados (diretamente) à Insulina: Inibidores de SGLT2 e Inibidores da Alfaglicosidase.

Devidamente apresentados, vamos às explicações.

Antidiabéticos que Atuam na Resistência Insulínica

Como vimos anteriormente, a resistência insulínica é um dos principais fatores relacionados ao desenvolvimento e progressão da diabetes mellitus, e é justamente nesse mecanismo que esses medicamentos irão atuar, em menor ou maior escala!

Biguanida (Metformina):

A única representante dessa classe no Brasil é a famosa Metformina, medicamento mais utilizado pelos diabéticos. Apesar de ajudar na sensibilização periférica à insulina, sua principal ação consiste em reduzir a gliconeogênese hepática, principal responsável pela hiperglicemia em jejum. Já nos tecidos periféricos, em menor escala, aumenta a translocação do GLUT4, proteína responsável pela passagem da glicose através da parede celular, ajudando na ação insulínica. Por não aumentar a secreção do hormônio, não aumenta peso, podendo inclusive ajudar a reduzí-lo!

A Metformina é amplamente utilizada devido à sua indicação, pois deve ser iniciada (juntamente com a MEV) em todos os pacientes diabéticos que não apresentam contraindicações. Também podem ser indicados aos indivíduos pré-diabéticos de alto risco, pois fará com que o paciente tenha mais tempo para esperar os efeitos da MEV. Lembre-se que quando o paciente se torna diabético, esse diagnóstico é eterno. Assim sendo, quanto mais retardarmos esse processo, melhor.

Efeitos adversos: Principalmente gastrointestinais, como dor abdominal, diarreia e empachamento. Podem ser evitados com a introdução gradual da droga, partindo de baixas doses que aumentam progressivamente, ou utilizando a versão XR, de atuação mais longa, que costuma manifestar menos efeitos adversos.

Contraindicações: Pacientes com acidose lática grave, insuficiência renal, cardíaca e respiratória, hepatopatia com transaminases elevadas 3x acima dos valores normais, gravidez e situações de estresse agudo em pacientes maiores de 80 anos.

Glitazonas:

As glitazonas (única representante é a Pioglitazona), por sua vez, irão ter efeito principal na sensibilização periférica, promovendo a entrada de glicose nas células. Atuam também nos adipócitos, estando intimamente relacionada à fisiopatologia da DM, pois estimulam os periféricos – sensíveis à insulina (o que pode gerar ganho de peso através da adiposidade periférica), mas não possuem efeito nos adipócitos centrais. Esse ganho de peso muitas vezes é o que faz com que os pacientes não tenham adequada adesão ao tratamento! Outro efeito adverso comum é o edema, sendo contraindicado em pacientes com ICC, classes funcionais III e IV e gravidez. Além disso, são contraindicados em portadores de insuficiência hepática e deve-se acompanhar as aminotransferases desde o início do tratamento, suspendendo a medicação caso se elevem mais do que 3x em relação aos valores normais (mesma situação da metformina).

Atenção: As glitazonas possuem ação genômica, e por esse motivo podem demorar semanas para começar a agir. Isso também faz com que elas ocasionalmente diminuam a ação de drogas que utilizam o citocromo P450 3A4, como alguns anticoncepcionais orais, sendo necessário rever as doses prescritas desses medicamentos.

Imagem 06. Antidiabéticos que Atuam na Resistência Insulínica

Aumentam a Secreção Independente de Insulina

Sulfonilureias:

Esse outro importante grupo de antidiabéticos estimula a secreção basal de insulina pelas células beta através do bloqueio de canais de potássio ATP dependentes, o que promove o influxo de cálcio e degranulação, com consequente liberação de insulina. Já que atuam diretamente no pâncreas, precisam de células beta funcionantes para sua ação, estimulando majoritariamente a liberação da insulina pré-formada, mas não sua síntese. Dessa forma, indivíduos em fases avançadas da doença que já perderam a função das células beta não se beneficiam com essas drogas.

São bastante eficazes e preferidas em pacientes com glicemia entre 160 e 270 (valor em que normalmente a disfunção predomina em relação à resistência). São exemplos a Tolbutamida (primeira geração), Glicazida e Glibenclamida (segunda geração) e Glimepirida (terceira geração).

Por estimularem a insulina, podem gerar ganho de peso, o que dificulta a perda pretendida para o paciente. Também podem causar hipoglicemia (principal efeito adverso), especialmente em pacientes mais sensíveis.

Contraindicações: Insuficiência Renal ou Hepática grave e Gravidez. Não é recomendado o uso em idosos, devido ao risco de hipoglicemia.

Obs.: A Clorpropamida é tida como obsoleta e não é mais recomendada na prática clínica.

Glinidas:

Atuam de forma semelhante às sulfonilureias, estimulando a liberação de insulina. A principal diferença consiste na meia vida dessas drogas, que é muito mais curta. Por conta disso, são usadas antes das refeições para reduzir a glicemia pós-prandial, de forma semelhante às insulinas pré-prandiais. Mais caras e não disponibilizadas pelo SUS, são pouco utilizadas na prática. Uma das indicações mais clássicas é para pacientes sem horário fixo das refeições, como cirurgiões, para garantir cobertura das medicações basais nos picos de glicemia irregulares.

Não podemos utilizá-las isoladamente, uma vez que o paciente precisa ajustar seus níveis basais. Entretanto, não se deve utilizar Sulfonilureias e Glinidas no mesmo paciente, pois atuam no mesmo receptor.

Possuem os mesmos efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), porém em menor intensidade. Não são contraindicadas na insuficiência renal e hepática, já que o risco de hipoglicemia é menor.

Obs.: Caso tenha dificuldade em entender a analogia desses medicamentos com a curva fisiológica de insulina, retorne a essa parte depois de ler, mais à frente, sobre a Insulinoterapia.

Imagem 07. Antidiabéticos que Promovem Secreção de Insulina Independente

Aumentam a Secreção de Insulina Dependente de Glicose:

Quando um alimento ingerido passa através do trato gastrointestinal, as incretinas (GIP e GLP1) entram em ação estimulando a liberação de insulina. Dessa forma, o efeito Incretina é benéfico ao indivíduo, pois estimula a liberação de insulina somente em momentos que haverá pico de glicose. Sua atuação dura até o momento em que começa a atuar a enzima DPP-IV, que inativa essas moléculas e encerra o estímulo anteriormente realizado. É sobre esse mecanismo que atuarão as medicações a seguir:

Análogos do GLP1:

Atuam de forma análoga à incretina, estimulando as células beta. Sua vantagem sobre os secretagogos independentes é que não apresentam risco de hipoglicemia, pois quando os níveis de glicose ingerida estão baixos eles deixam de estimular a liberação de insulina. Seu principal efeito adverso são as náuseas. Não aumentam peso e não trazem risco de hipoglicemia.

Uma observação importante é que os análogos do GLP1 possuem administração subcutânea, de forma semelhante à insulina exógena. Dessa forma, estão aqui incluídos entre os antidiabéticos orais apenas para fins didáticos, pois devemos entender que também constituem uma opção à insulinoterapia.

Inibidores da DPP-IV:

Como o próprio nome diz, atuam inibindo a DPP-IV, enzima que inativa tanto a GLP1 quanto a GIP. Ao desativarmos essa enzima, fazemos com que as incretinas permaneçam atuando por mais tempo, estimulando a liberação de insulina para conter os picos glicêmicos da alimentação.

São drogas muito bem toleradas e possuem poucos efeitos adversos, que podem incluir nasofaringite, cefaleia, tontura e diarreia. São mais caras, mas praticamente não possuem contraindicações, sendo necessário apenas ajustar a dose em portadores de insuficiência renal e hepática. Não têm influência no peso e, por estarem relacionado às incretinas, também não trazem risco de hipoglicemia.

Imagem 08. Antidiabéticos Relacionados às Incretinas

Não relacionados (diretamente) à Insulina:

Por fim, duas classes totalmente distintas integram esse grupo.

Inibidores da Alfaglicosidase (Acarbose):

A alfaglicosidase é uma enzima necessária para a digestão de carboidratos, pois cliva polissacarídeos complexos em glicose, facilitando a absorção. Os inibidores dessa enzima (único representante é a Acarbose) tornam esse processo de clivagem lentificado, fazendo com que a absorção de glicose se dê de maneira mais insidiosa, reduzindo os picos de glicemia e facilitando o controle natural do organismo. São boas drogas de escolha para diabéticos que conseguem controlar a glicemia em jejum, mas apresentam pós-prandial elevada. Pode ser indicada também para pacientes com intolerância à glicose.

Por lentificarem a absorção dos carboidratos, seus principais efeitos adversos são relacionados ao trato gastrointestinal, principalmente a flatulência. Também por esse motivo, são contraindicados em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal. Evitar o uso em grávidas.

Inibidores de SGLT2:

Como mencionamos anteriormente, a recaptação renal de glicose é estimulada nos diabéticos, pois o organismo interpreta uma falsa hipoglicemia. O SGLT2 é o principal cotransportador associado à recaptação da glicose nos néfrons. Quando inibimos essa proteína, excretamos mais glicose e reduzimos a glicemia do paciente.

Causa, portanto, glicosúria, e essa é a principal causa dos seus efeitos adversos, como o favorecimento de infecções na região genitourinária e a perda de peso. Contraindicado em casos de candidíase de repetição e em nefropatas com clearence de creatinina abaixo de 60, pois é preciso um rim funcionante para que atuem corretamente.

Imagem 09. Antidiabéticos Não Relacionados (Diretamente) à Insulina

Qual Medicamento Utilizar?

Como vimos, cada uma dessas drogas possui suas especificidades e contraindicações. Logo, devemos analisar individualmente cada caso para definir se o paciente pode receber essa indicação, quais são as suas metas, seus atuais valores glicêmicos em jejum, pós-prandial e HbA1c, se ele é obeso, sua idade e possíveis interações com outros medicamentos.

Nos Pré-Diabéticos, a indicação inicial é apenas da MEV, e iniciamos uso de Metformina apenas em situações de alto risco, que são: Idade ≥60 anos, IMC ≥35kg/m², passado de Diabetes Mellitus Gestacional e HbA1c piorando mesmo com a MEV.

Para os diabéticos, de uma maneira geral, além da MEV (ela é sempre indicada, não se esqueça), indica-se inicialmente a Metformina para qualquer paciente recém diagnosticado.

A partir disso, devemos avaliar o grau de manifestações da doença para decidir como proceder.

Manifestações Leves: Se o paciente possui glicemia inferior a 200mg/dl, com sintomas leves ou ausentes, devemos evitar Secretagogos, principalmente se ele for obeso. Isso porque a princípio ainda podemos regularizar a glicemia sem forçar ainda mais as células beta! Iniciamos com a monoterapia (é nesse grupo que podemos utilizar apenas a Metformina).

Manifestações Moderadas: Se estivermos lidando com uma glicemia entre 200 e 300mg/dl, mas sem manifestações graves, temos indicação para o uso da Metformina associada a outro agente hipoglicemiante. O ideal é que, havendo condições para tal, se indique os Secretagogos (Sulfonilureias e Glinidas) apenas aos pacientes com baixo peso. Na atenção básica entretanto nem sempre isso é possível, dada a baixa disponibilidade de opções!

Imagem 10. Manejo Medicamentoso da DM2

Manifestações Graves: Quando a glicemia está acima de 300mg/dl e temos manifestações graves (perda de peso importante, cetonúria, sintomas graves), a indicação é de insulinoterapia! Na verdade, existem cinco indicações para início da Insulinoterapia em pacientes portadores de DM2, que são: São indicações para iniciar a Insulinoterapia em pacientes com DM2:

  • Falência terapêutica de medicações orais combinadas;
  • Hiperglicemia acima de 300mg/dL no diagnóstico, ao menos em fases iniciais da terapia;
  • Gestantes (pois outros antidiabéticos orais são contraindicados);
  • Emagrecimento progressivo atribuído à DM;
  • Situações de estresse agudo, como diabéticos que passaram por cirurgias, episódios de AVC, IAM etc., pois nesses casos uma hiperglicemia compensatória pode dificultar a produção de insulina endógena. Devemos controlar os níveis sistêmicos e conferir se a capacidade de produção foi recuperada, para depois suspender o uso.

Podemos manter o uso de sensibilizadores concomitantes, mas o uso de Secretagogos passa a ser contraindicado, afinal, não podemos estimular células que já estão em falência.

Imagem 12. Indicações da Insulinoterapia em Portadores de DM2

Evidentemente, essas indicações terapêuticas são apenas iniciais, como teste, e devemos acompanhar o paciente para fiscalizar sua adesão e os resultados obtidos, ajustando as doses e acrescentando ou substituindo medicações quando necessário.

Tudo bem, entendemos quando indicar Insulinoterapia, mas como isso é feito?

Insulinoterapia

Se o paciente diabético alcança os estágios indicados anteriormente, em que o pâncreas se torna incapaz de produzir insulina, é hora de administrarmos Insulina Exógena por via subcutânea, para que ela se comporte como a insulina fisiológica deve estar se comportando. Mas como isso irá acontecer?

Primeiro é preciso entender como a insulina fisiológica é liberada em indivíduos não diabéticos. Essencialmente, temos um nível basal de reserva que tende a ser constante durante todo o dia, sendo mantido através dos hormônios reguladores e contrarreguladores. Acima disso, temos os picos de insulina que acontecem após as refeições, de forma semelhante ao gráfico abaixo:

Gráfico 01. Secreção Fisiológica da Insulina

Visando simular esse funcionamento, foram criadas insulinas exógenas com diferentes tempos de ação e cada uma com seus picos. Podemos dividí-las nos grupos de ação ultrarrápida, rápida, intermediária e prolongada. Na tabela abaixo é possível conferir as principais representantes de cada classe:

Tabela 03. Principais Representantes das Insulinas Exógenas

Vamos traduzir essas informações em um gráfico, para tornar o aprendizado mais visual:

Gráfico 02. Ação das Insulinas Exógenas

Observe com atenção a curva que cada uma delas imprime, e volte a observar o gráfico de insulina fisiológica, a fim de encontrar semelhanças. Guarde essas informações que em breve voltaremos a falar delas. Antes disso, é importante entender como se dá o tratamento através da Insulinoterapia!

Quando prescrevemos, na prática, a Insulinoterapia, podemos lançar mão de três esquemas de aplicação para os pacientes que necessitam: O de múltiplas aplicações (basal-bolus), o de duas aplicações e o de infusão contínua.

Múltiplas Aplicações (basal-bolus):

Como vimos no gráfico da insulina fisiológica, devemos simular dois mecanismos principais. O primeiro é a insulina basal, que não possui picos, e deve se manter constante ao longo das 24h do dia. O segundo é o pós-prandial, que consiste em picos rápidos de insulina para compensar os picos de glicemia que surgem após as refeições.

Entendemos assim que o ideal e mais parecido com o fisiológico, seria uma aplicação de Glargina (prolongada) por dia, que seria suficiente para manter constante a insulinemia durante as próximas 24h, e uma aplicação de Lispro ou Aspart (ultrarrápidas) antes de cada refeição principal, simulando os picos pós-prandiais, tornando o gráfico do paciente diabético muito semelhante ao do não-diabético.

Resumidamente, precisaríamos que o paciente utilizasse a Glargina/Detemir uma vez ao dia, pela manhã, e a Lispro/Aspart três vezes ao dia, 15min antes de cada refeição principal. O resultado se aproximaria do gráfico abaixo, sobre secreção fisiológica:

Gráfico 03. Comparação Entre Múltiplas Aplicações e Secreção Fisiológica

Obs: Os picos de ultrarrápidas são diferentes pois a dose deve ser calculada e ajustada de acordo com as refeições!

Entretanto, nenhuma delas é amplamente disponibilizada pelo SUS, cuja distribuição geral se limita às insulinas Regular e NPH. Dessa forma, a NPH (intermediária) passa a ser utilizada como insulina basal e a Regular (rápida) como pós-prandial. O problema é que isso expõe o paciente a um risco maior de hipoglicemia, pois a NPH apresenta picos que a insulina fisiológica basal não apresentaria, enquanto que a regular estaria agindo por mais tempo do que duram os picos de glicemia pós-prandiais.

Como a NPH dura metade do tempo, são necessárias duas aplicações, uma pela noite (antes do jantar ou antes de dormir – bed time) e três aplicações da regular, 45min antes das refeições (seu início demora mais do que o das ultrarrápidas).

Como existem diversas situações possíveis e diferentes respostas de cada organismo, esses sistemas são passíveis de adaptações! Pode-se dividir a dose da prolongada em duas aplicações ao dia ou da intermediária em três, por exemplo, além de ser possível mesclar prolongada com rápida e intermediária com ultrarrápida. Tudo vai depender de como seu paciente está reagindo ao longo do dia e dos valores de glicemia constatados! Outra variação possível é que se utilize insulina ultrarrápida antes das outras refeições do dia (lanches e ceia).

Duas Aplicações:

As insulinas NPH e Regular são as únicas que podem ser administradas em conjunto, de uma só vez. Isso pode ser interessante para facilitar a adesão ao tratamento, pois reduz consideravelmente o número de vezes em que a “furada” é necessária!

Quando se opta por esse esquema de aplicação (que não é o ideal), deve-se aplicar 2/3 da dose total pela manhã e 1/3 pela noite, antes do jantar. Entenda o que acontece quando realizamos duas aplicações através da imagem abaixo, com a aplicação exógena sobre o que seria a fisiológica:

Gráfico 04. Comparação Entre Esquema de Duas Aplicações e Secreção Fisiológica de Insulina

Dessa forma, espera-se que as respectivas glicemias sejam cobertas por:

Glicemia Matinal: NPH Noturna.

Glicemia Pós-Desjejum: Regular Matinal.

Glicemia Pré-Almoço: NPH Matinal + Regular Matinal.

Glicemia Pós-Almoço: NPH Matinal.

Glicemia Pré-Jantar: NPH Matinal.

Glicemia Pós-Jantar: Regular Noturna.

Perceba que as novas curvas diferem mais da secreção fisiológica, se comparadas ao esquema de múltiplas aplicações. Um dos problemas mais comuns, inclusive, é a hiperglicemia matinal que acontece por mecanismos de resposta fisiológica – os chamados Fenômeno do Alvorecer e Efeito Somogyi.

O Fenômeno do Alvorecer consiste na elevação matinal da glicemia em resposta aos hormônios liberados durante o sono. Já o Efeito Somogyi, representa uma hiperglicemia compensatória, pois a insulina administrada a noite faz pico e leva à hipoglicemia. Para resolvê-los, seria necessário passar a NPH de antes do jantar para antes de dormir (bed time), o que faria com que o esquema de aplicações deixasse de ser duas, para se tornar múltiplas, pois a NPH seria separa da Regular, que só pode ser administrada antes da refeição.

Além disso, outras desvantagens são que a NPH matinal pode ser insuficiente para controlar a glicemia pós-almoço, e que o paciente perde a flexibilidade dos horários, devendo realizar suas refeições regularmente nos horários pré-definidos.

Ambos os esquemas devem ser monitorados através da aferição da glicemia antes e depois das três principais refeições. Dessa forma, é possível realizar ajustes direcionados ao horário que mais necessita!

Atenção a Esse Parágrafo!

Em pacientes portadores de DM2 que utilizam terapia oral combinada e ela foi efetiva, mas não suficiente, podemos iniciar gradualmente o uso de insulina somado aos medicamentos utilizados (desde que não sejam Sulfonilureias ou Glinidas), através da NPH bed time ou Glargina/Detemir pela manhã. Dessa forma, o mais comum é que não iniciemos com um dos esquemas prontos, e sim com a introdução gradual, ajustando as doses de acordo com as glicemias pré e pós-prandiais obtidas, podendo aumentá-las até que se alcance os esquemas supracitados.

Infusão Subcutânea Contínua

O terceiro (e mais caro) esquema, consiste numa bomba de infusão que administra insulina subcutânea no paciente através de um catéter, posto por ele mesmo, e substituído a cada 3 dias. Pode ser programado para liberar insulina basal em horários pré-definidos e bolus de acordo com a demanda, quando as refeições estiverem próximas. Para os dependentes de insulina exógena, este método pode representar um grande facilitador para o tratamento!

E a Diabetes Mellitus tipo 1?


Não esquecemos dela! A abordagem ao longo do post foi toda direcionada ao DM2, porque ela corresponde à grande maioria dos atendimentos na prática médica generalista. Não obstante, alguns detalhes mudam quando falamos de diabéticos do tipo 1, e dentre eles podemos citar:

Fisiopatologia: Como já explicado anteriormente, o próprio corpo do indivíduo destrói suas células beta pancreáticas, levando à redução gradual da capacidade de produção insulínica. Por via de regra, na maioria dos casos o paciente segue assintomático, pois as células remanescentes continuam compensando a perda, até que em algum momento de maior necessidade, os sintomas aparecem.

Em geral, são pacientes jovens que procuram atendimento, a maioria entre 4-6 ou 10-14 anos. Exceções existem, no entanto, e a doença pode se manifestar em idades mais avançadas. Quando surge após os 30 anos, chamamos de Diabetes Tardia, ou LADA!

Diagnóstico: O diagnóstico da DM1 se dá exatamente da mesma forma do diagnóstico da DM2, associando a clínica com os níveis glicêmicos. A diferença principal consiste nos grupos mais jovens e compostos principalmente por pacientes magros (o que tem mudado devido ao crescimento da obesidade infantil no mundo), que já aparecem sintomáticos (com os 4Ps), devido à deficiência insulínica.

Assim, exames específico são necessários apenas quando não se pode diferenciar tão facilmente, como em pacientes mais velhos que não estão respondendo ao tratamento. Para esses casos, podemos solicitar o ICA, Anti-GAD e Anti-IA2, anticorpos relacionados à destruição celular pancreática.

E por que não rastreamos demais pacientes através desses anticorpos? Porque mesmo que você identifique, ainda não há formas descritas na literatura de impedir o desenvolvimento da doença! Podem ser solicitados para pacientes com história familiar importante, apenas para fins de orientações precoces e para início da MEV (que retarda um pouco a progressão).

Tratamento: Insulina! Se não temos mais células beta funcionantes, as demais terapias associadas à liberação endógena de insulina perdem o sentido. Inicia-se assim que possível a Insulinoterapia desses pacientes, idealmente no esquema basal-bolus.

Portadores de DM1 devem ser acompanhados com ainda mais atenção, pois devido á deficiência total apresentada e à administração exógena, estão muito mais sujeitos a episódios de hipoglicemia – e é por isso que muitos usam documentos/tatuagens que os identifiquem como portadores da doença, a fim de obter auxílio mais rapidamente.

Complicações:


Nosso objetivo no tratamento da Diabetes Mellitus é reduzir ao máximo o número de complicações agudas e crônicas. Como já nos estendemos bastante, a abordagem e manifestações desses problemas não serão definidas aqui (quem sabe num futuro post?), mas é de suma importância que pelo menos tenhamos conhecimento do que podemos enfrentar:

Principais Complicações Agudas:

  • Hipoglicemia (Complicação mais comum, que pode levar ao coma);
  • Cetoacidose Diabética (Complicação mais grave);
  • Estado Hiperglicêmico Hiperosmolar não Cetótico;
  • Cetoacidose Alcoólica.

Principais Complicações Crônicas:

  • Retinopatia Diabética: Rastrear através da Fundoscopia, que deve ser solicitada para portadores de DM1, 5 anos após o estabelecimento da doença e para os portadores de DM2, imediatamente após o diagnóstico, pois não se pode precisar quando ela, de fato, começou. Repetir anualmente caso negativo!
  • Nefropatia Diabética: Identificada através de microalbuminúria em amostra isolada (Exame de Urina Tipo 1) ou Urina de 24h.
  • Neuropatia Diabética: Sempre realizar o teste de monofilamentos e ficar atento às possíveis queixas focais do paciente.
  • Pé Diabético: O paciente deve receber algumas orientações de suma importância para evitar lesões nos pés. Isso porque perdem gradualmente a sensibilidade periférica, favorecendo o estabelecimento de lesões, e os níveis glicêmicos favorecem infecções ao mesmo passo em que dificultam a cicatrização. Dessa forma, simples ferimentos podem evoluir facilmente a úlceras e acabar levando a amputações. Orienta-se o uso constante de calçados confortáveis, realizar boa higiene e ter cuidado de secar completamente (especialmente entre os dedos), conferir diariamente se a pele está íntegra e, em caso de lesões, buscar tratamento o mais rápido possível.

Conclusão


Você chegou ao final do nosso post, e esperamos que tenha aprendido bastante sobre essa patologia simples e tão prevalente, que muitas vezes precisa de uma abordagem mais objetiva!

Lembre-se de colher anamnese e exame físico completos do seu paciente, avaliando possíveis sinais e sintomas presentes que possam levantar suspeitas, além dos seus fatores de risco. Rastreie todos os pacientes que possuem indicação através da Glicemia em Jejum, TOTG ou HbA1c, repetindo-os em caso de alteração, podendo também diagnosticar os sintomáticos através da glicemia casual elevada! Diagnosticou? Oriente-o quanto às mudanças no estilo de vida e introduza adequadamente as medicações necessárias, sempre avaliando e pesando os riscos, benefícios e contraindicações, se atentando às possíveis indicações para iniciar insulinoterapia. Depois disso, basta acompanhá-lo e estimular sempre sua adesão, ajustando suas medicações sempre que necessário e prezando pela sua qualidade de vida!

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“Compartilhar conhecimento é, acima de tudo, aprender junto!”

Até breve!